Cell Discovery：无配体 GLP-1R、GCGR 和 GIPR 与 Gs 蛋白复合的分子特征

B1 类 G 蛋白偶联受体（GPCR）是许多生理功能（如葡萄糖平衡）的重要调节器，葡萄糖平衡主要由三种肽类激素（即胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、胰高血糖素（GCG）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP））介导。它们会触发一连串的信号传导事件，从而形成活跃的激动剂-受体-G 蛋白复合物。然而，细胞内的信号转导物也能激活受体，而不受细胞外刺激的影响，这表明 G 蛋白在这一过程中发挥着内在作用。但其激活机制仍旧不太清楚。

近段时间，来自中国上海复旦大学基础医学院药理学系的Zhaotong Cong教授及团队报告了人类 GLP-1 受体（GLP-1R）、GCG 受体（GCGR）和 GIP 受体（GIPR）在没有同源配体存在的情况下与 Gs 蛋白复合物的冷冻电镜结构，旨在为了解这三种重要受体的不同激活机制提供了宝贵的见解。

结果显示，无配体受体成功地促进了 TM6 胞质半部的大幅外移，并重组了 HETY 和胞质极性网络，为 G 蛋白耦合打开了一条胞内缝隙。无配体受体的 TMs 1、6 和 7 的细胞外半部在结构上都与多肽结合受体不同，具有受体特异性。无配体和 Gs 耦合的 GLP-1R、GCGR 和 GIPR 的结构表明，Gs 蛋白不仅在没有激动剂作用的情况下成功打开了细胞内结合腔，而且还重新连接了细胞外正交口袋，使受体稳定在过渡状态，为激动剂结合做好了准备。在没有激动剂结合的情况下，ECL 具有构成性柔韧性，因此其构象不同于在活性和非活性状态下观察到的构象。在没有配体的情况下，TMD 的细胞内半部分可被 Gs 蛋白独立调动，进而重新排列细胞外半部分，形成过渡构象。这种状态下的受体可以同时调动正交口袋和 ECL，以促进肽 N 端进入，从而导致下游信号事件。

Gs 耦合诱导了 TMD 细胞外部分的重排

总之，该发现将拓宽人们对 B1 类 GPCR 激活机制的整体认识，并为开发更好的针对 GLP-1R、GCGR 和 GIPR 的疗法提供启示。

参考文献：

Cong Z, Zhao F, et. Molecular features of the ligand-free GLP-1R, GCGR and GIPR in complex with Gs proteins. Cell Discov. 2024 Feb 13;10(1):18. doi: 10.1038/s41421-024-00649-0. PMID: 38346960; PMCID: PMC10861504.